我校中医药创新研究院/交叉学科研究院本草基因组学团队于2025年1月在The Innovation期刊（中科院一区，IF=33.2）发表题为“Emerging paradigms for target discovery of traditional medicines: A genome-wide pan-GPCR perspective”的论文，从全基因组泛GPCR角度分析了中药靶标发现的新范式。这是我校前期在提出全基因组泛GPCR细胞株库和基于人工智能的GPCR配体筛选体系的基础上，进一步将其应用于揭示中药作用机制研究的重要成果。我校博士研究生毕增昊、梁玉婷，南京中医药大学博士研究生李欢为论文共同第一作者，中医药创新研究院丛朝彤研究员为论文通讯作者。

GPCR包括800多个受体成员（统称为GPCRome），它们参与调控多种生理过程，包括感知外界刺激（如视觉、味觉、嗅觉）、介导神经传递、传导内分泌信号和免疫反应等。GPCR在现代药物研发中占据了核心地位，是近40%上市药物的作用靶标，这些药物涵盖心血管疾病、精神疾病、代谢性疾病、炎症、癌症等多种治疗领域。GPCR作为药物靶标的重要性在于它们广泛的生理功能、丰富的药物靶标种类、多样的药物机制、药物设计的潜力以及与多种病理过程的相关性。机理研究是阐明中药疗效的关键环节。中药具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，对人体作用的复杂性与GPCR功能的复杂性具有异曲同工之处。将GPCRome作为中药靶标库，可能是促进中药机理研究和中药新药开发的有效途径之一。

目前至少80多种传统药物来源的分子被报道可以通过GPCR发挥作用，例如姜黄素可以通过激活腺苷受体（A_2AR）、GPCR40、GPR55和GPR97等多个受体，发挥炎症和血糖调控等药理作用；莲子心中的莲心碱可以通过食欲素受体（OXR）拮抗食欲肽活性；川芎中的洋川芎内酯Ⅰ是趋化因子受体（CXCR4）的抑制剂。还有一些分子能够通过结合GPCR配体或下游信号蛋白间接调控其活性，例如参芪降糖颗粒中的7种化合物可以结合GPCR下游的效应蛋白G_s；葫芦巴籽来源的化合物可以结合胰高血糖素样肽-1而不是其受体，从而调控血糖。然而，这些分子的结合位点及其调控的具体信号通路并不清楚，还需要更加精细的分子药理学实验进行深入分析。近年来，随着冷冻电镜、X射线晶体学等技术的发展，多种天然产物来源的分子与GPCR的结合模式已被解析，包括大麻素受体、阿片受体、肾上腺素能受体和苦味受体等。构效关系分析显示，这些分子多结合在GPCR的正构位点，从而激活或抑制受体的活性。目前，大量分子的结合模式未知，未来的深入研究有望发现多种全新的别构位点和受体功能特性，比如天然产物与嗅觉受体的相互作用模式研究，可能有助于芳香中药的疗效机制解析和嗅觉受体的功能探索。

基于GPCR药物筛选、功能和结构研究进展，该团队提出了全基因组泛GPCR药物发现平台的构建策略，该平台主要包括三个关键部分：支撑高通量筛选和虚拟筛选的GPCRome靶标资源库、支撑从多对多到一对一筛选模式的技术平台、从基因型到表型的药理学评价技术平台（图2）。基于该团队提出的“药靶同筛”研究模式，也得益于高通量筛选和人工智能技术的迅速发展，使得从中药复杂体系中快速筛选GPCR配体成为可能。文中汇总了多种适用于中药粗提物的筛选手段，包括亲和质谱、细胞膜色谱等检测配体结合的方案，以及PRESTO-Salsa、ONE-GO、DCy-FIR等检测受体激动活性的方案，可以通过多对一或多对多的筛选模式，提高从中药复杂体系中识别GPCR配体的效率。

全基因组泛GPCR药物发现平台提供了一条以GPCR为核心研究传统药物的创新途径，有助于揭示传统药物的疗效机制、鉴定具有不同结合位点或功能选择性的传统药物来源的GPCR配体、促进对GPCR功能的深入研究、加快GPCR药物的研发成效，具有广阔应用前景。

   全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666675824002121